Hans Clevers : «En el futuro usaremos órganos de laboratorio para decidir qué tratamiento aplicar»

Hans Clevers está relacionado con algunos de los descubrimientos más trascendentes de la biología contemporánea, entre ellos el desarrollo de los organoides o miniórganos de laboratorio, que ha cambiado para siempre la práctica de la medicina experimental. Su equipo descubrió, casi por sorpresa, que cultivar … células madre generaba organoides funcionales. Este hallazgo lo llevó a centrarse en el intestino y en la búsqueda de células madre intestinales, lo que condujo en 2007 al desarrollo de versiones tridimensionales del tejido intestinal y a la publicación del descubrimiento en la revista ‘Nature’. Hoy en día este hallazgo se utiliza como modelo para estudiar enfermedades y probar terapias personalizadas permitiendo reproducir órganos humanos en miniatura y estudiar enfermedades a nivel individual, con el objetivo de desarrollar tratamientos más precisos y eficaces. Actualmente, Clevers dirige grupos de investigación en el Instituto Hubrecht (KNAW) y en el Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica, ambos en Utrecht. Además, es Profesor de Genética Molecular en la Universidad de Utrecht y fundador del Instituto de Biología Humana (IHB), un centro dedicado a trasladar los avances del laboratorio a la práctica clínica. Este jueves recibió el Abarca Prize, el Premio Internacional de Ciencias Médicas Doctor Juan Abarca.
Su trabajo ha cambiado por completo la manera en que entendemos y tratamos las enfermedades. ¿Puede explicarnos qué es un organoide?
La mayor parte de nuestro cuerpo se puede reparar gracias a las células madre. Prácticamente todos los órganos tienen esta capacidad. Algunos lo hacen solo cuando están dañados, mientras que otros, como la piel, se regeneran constantemente. Por ejemplo, el intestino se renueva cada semana: los casi ocho metros de intestino se sustituyen por tejido nuevo. Las células madre que impulsan ese proceso son las más activas del cuerpo humano, y sabíamos que su comportamiento depende de su entorno. Por eso pensamos en hacer algo parecido en el laboratorio. Sacamos las células madre del cuerpo, las llevamos al laboratorio, recreamos el entorno donde viven y observamos qué sucede en tres dimensiones, no en una placa plana, sino en un gel de colágeno. Al cabo de una semana teníamos muchas, y lo sorprendente fue que una de ellas reproducía la estructura del tejido original. Resultó ser una versión en miniatura del intestino. Los denominamos organoides porque se parecen a los órganos reales. Si tomas una célula madre del intestino, obtienes un organoide intestinal; si la tomas del hígado, será hepático. Lo interesante es que se asemejan mucho al tejido original. Además, son humanos, no modelos animales. Si extraigo un organoide de tu cuerpo, nos habla no solo del órgano, sino también de ti como persona, como paciente.
Una vez fabricados, ¿qué función pensaron que podía tener estos mini órganos?
Nuestra primera idea fue pensar en trasplantes de órganos. Pasamos de ratones a ratones, utilizando una célula madre. Básicamente, se extrae la célula madre, se genera tejido y se plantea el trasplante. La pregunta era: ¿es un tejido normal o cancerígeno? Resultó ser normal, así que obtuvimos mucho tejido. Esa fue la primera aplicación. Han pasado 12 años y el desarrollo de la terapia celular sigue siendo complejo. Hay muchos factores a considerar: seguridad, eficiencia, viabilidad comercial… Es muy difícil. Pero comprendimos que podían hacerse muchas más cosas con los organoides. Antes utilizábamos animales o líneas celulares. Los organoides solventan ese problema y su aplicación en investigación biomédica es enorme.

Un organoide nos habla no solo del órgano, sino también de uno como persona y paciente

Sin embargo, parece que su uso en trasplante plantea muchas complicaciones.
Se han realizado algunos ensayos. Uno en intestino en Tokio y otro en glándulas salivales. Los pacientes de cáncer que pierden la capacidad de deglutir o masticar podrían beneficiarse. Se están desarrollando organoides salivales que se inyectan a través de la piel; funcionan muy bien en animales y los ensayos actuales en humanos también muestran buenos resultados. Pero aún estamos en una fase inicial.
¿Cuánto se parece un organoide a un órgano?
Hablamos de estructuras de aproximadamente 1 mm. No tienen nervios ni células inmunológicas. Hay muchos laboratorios trabajando en versiones más complejas para que se asemejen más al tejido real. Su fortaleza es que son simples, reproducibles; su debilidad, que carecen de la complejidad auténtica de un órgano. Es cierto que se pueden añadir células inmunológicas o circulación sanguínea mediante bioingeniería, pero seguirá siendo un modelo reducido. Sirve como plataforma experimental para descubrir principios básicos. Cuando creemos haber hallado algo relevante, pasamos a modelos animales para comprobar si funciona en condiciones reales.
¿Podemos pensar en el final de la experimentación en animales?
Las autoridades sanitarias de EE.UU. (FDA en inglés) acaban de anunciar que, en los próximos cinco años, quieren reducir o eliminar el uso de animales en experimentos. No creo que eso sea factible ni razonable, y desde luego no en el caso de las pequeñas moléculas, sino en el de las grandes. Estamos hablando de aproximadamente la mitad del trabajo que se realiza actualmente en el mundo. Utilizamos ratones, perros y monos, pero la FDA busca reducir, e incluso eliminar, el uso de animales vivos. Por lo tanto, será necesario desarrollar nuevos modelos, ya que existe un problema con los modelos animales: las enfermedades que presentan no se parecen realmente a las enfermedades humanas. En el caso del párkinson, por ejemplo, los síntomas pueden ser similares, sí, pero la causa no lo es. Los modelos animales no revelan las verdaderas causas, de modo que lo que descubrimos con ellos no siempre es aplicable a los humanos. Por eso resulta tan interesante empezar con modelos humanos. En farmacología, debemos considerar todos los factores que nos afectan: no solo la toxicidad, sino también la absorción. Un modelo humano podría ser un mejor predictor antes de pasar a un ensayo clínico, lo que aumentaría los niveles de seguridad. En la actualidad, ya incorporamos pruebas con organoides, y confiamos en que, con el tiempo, estas puedan sustituir las pruebas en animales.
¿En qué enfermedades se están aplicando ya?
Un ejemplo claro es la fibrosis quística. En Holanda, alrededor de 1.500 personas la padecen. En 2014-2015 creamos organoides de pacientes con distintas variantes genéticas. En solo dos semanas se pueden obtener y probar tratamientos personalizados: si el fármaco funciona en el organoide, funciona en el paciente. Es un test muy preciso. En el cáncer sucede algo similar: si se trabaja con células tumorales del propio paciente, se pueden probar varios tratamientos y ver cuál destruye mejor el tumor. Los organoides son un excelente predictor: alrededor del 80% de las predicciones son correctas. Sin embargo, en oncología el proceso es más lento y caro. Se necesita personal altamente cualificado. Por eso están surgiendo empresas biotecnológicas que desarrollan máquinas para crear y testar organoides de forma automatizada. En pocos años veremos avances significativos.

Sin ciencia y tecnología no vamos a sobrevivir en el planeta

En el futuro, ¿cada persona tendrá sus propios organoides?
Probablemente sí. Será el inicio de una medicina verdaderamente personalizada. Los médicos podrán utilizar organoides del paciente para decidir qué tratamiento aplicar. Será el inicio de una medicina verdaderamente personalizada. Los médicos podrán desarrollarlos a partir del paciente para decidir qué tratamiento aplicar. Si pensamos en cómo tratamos las infecciones, el procedimiento no es distinto: se hace un cultivo de la bacteria para cada paciente y se espera a ver qué sucede con los antibióticos; simplemente, al cabo de tres días se prescribe el antibiótico más adecuado. Pues con el cáncer ocurrirá algo similar: se analizará el tumor, se valorará y se administrará el fármaco correspondiente.
Estoy convencido de que esto se convertirá en una parte muy importante del proceso. En el diagnóstico se integrará información patológica, la secuenciación del ADN y, posteriormente, la evaluación de qué tratamientos funcionan mejor. Ahora mismo, todo este proceso lleva más tiempo, claro, pero eso cambiará.
Algunos grupos trabajan en embrioides, ¿qué opina de esta línea de investigación?
Las implicaciones éticas de esta línea de trabajo son mayúsculas. Los embrioides permiten recrear etapas tempranas del desarrollo humano a partir de células madre, y eso plantea muchas preguntas. Incluso con los organoides existen dilemas: si provienen de tu cuerpo, ¿de quién son? ¿Del paciente, del laboratorio, del instituto? ¿Se pueden usar con fines comerciales? En el caso de los embrioides es todavía más complejo. Personalmente me he mantenido al margen de los ensayos con células madre de embriones humanos. Hay realidades éticas que debemos tener muy claras: qué se quiere hacer, quién participa y con qué fines.
En este sentido, ¿existe una normativa internacional sobre el uso de organoides?
Sí. Aunque la tecnología avanza más rápido que las leyes, no se desarrolla en un vacío. Los organoides se generan a partir de tejido humano, y eso ya está regulado por leyes europeas y locales. En Holanda, por ejemplo, está sujeto a control. El problema surge cuando un tejido donado se mantiene vivo durante años. ¿Quién decide qué hacer con él si el donante fallece? ¿Quién es el propietario de la estirpe de organoides? Son preguntas muy relevantes.
¿Cómo ve la situación científica entre Europa, Estados Unidos y Asia?
He hablado con colegas estadounidenses que temen quedarse atrás frente a Europa o China. La presión que sufren los científicos en EE.UU. está llevando a muchos a trasladarse a Europa. En mi laboratorio en Utrecht, por ejemplo, tengo seis investigadores chinos que antes habrían ido a Estados Unidos y ahora prefieren Europa. Es cierto que en Europa somos muy exigentes con la normativa, pero eso también aporta robustez y seguridad. En última instancia, creo que la ciencia y la tecnología son esenciales para afrontar los desafíos globales. Sin ellas, no podremos sobrevivir en este planeta.