Hallan una nueva diana farmacológica para tratar la ELA

Un estudio internacional liderado por científicos de la Universidad Case Western Reserve (EE.UU.) ha identificado un posible objetivo terapéutico para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa incurable que afecta a las neuronas motoras responsables del movimiento voluntario y la respiración.
La ELA es un trastorno neurológico incurable que afecta a las neuronas motoras, las células nerviosas del cerebro y la médula espinal que controlan el movimiento muscular voluntario y la respiración. Muchos ensayos clínicos sobre la ELA, incluidos los que prueban fármacos prometedores, no han cumplido las expectativas, a menudo porque la gravedad de la enfermedad puede variar y los pacientes no responden de la misma manera a los medicamentos.
En este estudio que se publica en la revista ‘EMBO Journal’, se han utilizado células madre pluripotentes inducidas (iPSC), derivadas de pacientes con una forma rara de ELA causada por mutaciones en el gen VAPB, para reproducir en laboratorio las neuronas motoras afectadas. Y funcionó.

Este modelo permitió comprobar que la mutación altera la comunicación entre el retículo endoplásmico (ER) y las mitocondrias, organelos clave en la gestión de la energía y la respuesta al estrés celular.
Esta alteración provoca una activación crónica de la Respuesta Integrada al Estrés (ISR), un mecanismo de defensa que, cuando permanece activo durante demasiado tiempo, reduce la producción de proteínas y amenaza la supervivencia de las células nerviosas.
El equipo comprobó que inhibir farmacológicamente esta respuesta al estrés revierte el daño celular en el laboratorio, lo que apunta a la ISR como una posible diana terapéutica. «Este trabajo podría sentar las bases de futuros ensayos clínicos basados en información genética», afirmó la investigadora principal, Helen Cristina Miranda.
El hallazgo cobra relevancia porque, aunque el estudio se centró en una variante genética poco frecuente de la ELA, más habitual en Brasil,, podría aportar información útil para tratar otras formas de la enfermedad.
Según Adolfo López de Munain Arregui, jefe clínico de Neurología del Hospital Universitario de Donostia, el estudio «pone de manifiesto que la ELA no es una enfermedad homogénea y abre la puerta a terapias dirigidas como el inhibidor ISRIB».

Genética

En cuanto a sus implicaciones clínica, señala Juan Alberto Ortega Cano, de la Universidad de Barcelona a Science Media Centre, el estudio «apoya el estratificado tratamiento de la ELA en función de la genética del paciente, y propone la modulación de la ISR como una diana terapéutica viable en subgrupos específicos. Esto es especialmente relevante tras el fracaso de ensayos clínicos con inhibidores de ISR en poblaciones no estratificadas».
Los expertos, no obstante, señalan algunas limitaciones del trabajo, como el hecho de que se haya empleado un modelo basado solo en motoneuronas, sin considerar posibles efectos en células de soporte como la glía o el músculo, y que se centra en un subtipo genético muy poco frecuente de ELA ( 1% de los pacientes), lo que limita su aplicabilidad general. Además, aunque se logra revertir el daño celular con un inhibidor de la vía ISR, no se evalúa si este tratamiento puede detener o revertir la degeneración neuronal en etapas avanzadas.
Actualmente, los fármacos disponibles para la ELA pueden ralentizar su progresión, pero no detenerla ni revertirla. Este descubrimiento supone un paso más hacia tratamientos de precisión para una enfermedad devastadora que, hasta ahora, carece de cura.