De bisturí genético a trituradora de células: este nuevo CRISPR «aniquila» el cáncer

Durante la última década, y especialmente tras el premio Nobel a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, la tecnología CRISPR-Cas9 se ha consolidado en el imaginario como el «bisturí molecular» definitivo, una herramienta de precisión capaz de corregir una errata en el código genético … para, por ejemplo, curar enfermedades hereditarias. Sin embargo, la ciencia acaba de encontrarle un hermano mucho más expeditivo: no aplicado a reparar, sino a destruir. Se trata de una nueva variante del sistema CRISPR que, en lugar de realizar una incisión limpia en el genoma, actúa como una trituradora, provocando que la célula afectada se autodestruya.
Este hallazgo, publicado este miércoles en la revista ‘Nature’, se basa en el uso de una proteína recientemente descubierta llamada Cas12a2. A diferencia de la ya famosa Cas9, que busca secuencias de ADN para editarlas, esta nueva herramienta se activa al detectar secuencias específicas de ARN. Una vez que localiza su objetivo, pierde toda la sutileza: comienza a degradar de forma masiva el ADN de la célula en la que se encuentra hasta que esta colapsa y muere.

El potencial terapéutico de este «mecanismo de aniquilación» es enorme, ya que permite programar a la proteína para que solo se active ante la presencia de un virus o una mutación cancerígena. Es, en esencia, un sistema de búsqueda y destrucción que ignora por completo a las células sanas.

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Rafael Ibarra

Jared Thompson, investigador del departamento de Bioquímica de la Universidad de Utah Health y coautor principal del estudio, explica que el desafío siempre ha sido cómo eliminar las células dañinas sin tocar las buenas, y la Cas12a2 se presenta como una herramienta extremadamente prometedora para lograrlo.

Una trituradora programable contra el tumor

La gran diferencia operativa reside en el temperamento de la enzima. Mientras que el CRISPR tradicional es un artesano que busca un punto concreto, la meta de la Cas12a2 no es corregir nada, sino destruir todo lo que ve, según apunta el doctor Yang Liu, profesor asistente de Bioquímica en la misma institución y coautor del trabajo. A pesar de que una herramienta que «lo destruye todo» pueda sonar peligrosa, su seguridad radica en su interruptor de encendido. Los investigadores pueden programar con exactitud qué secuencia de ARN —propia de un virus o de una célula tumoral— debe actuar como detonante.

A diferencia del CRISPR tradicional, la meta de la Cas12a2 no es corregir nada sino destruir lo que encuentra

Para poner a prueba esta capacidad, el equipo de investigación apuntó directamente a una de las bestias negras de la oncología: la mutación del gen KRAS, responsable de una gran parte de los casos de cáncer de pulmón y colon. Los resultados en placas de laboratorio mostraron que la Cas12a2 fue capaz de frenar el crecimiento de las células cancerosas en un 50%, una eficacia comparable a la del cisplatino, un fármaco de quimioterapia estándar. La diferencia fundamental es que, mientras la quimioterapia suele arrasar con todo a su paso provocando efectos secundarios sistémicos, esta proteína no tocó ni una sola de las células que tenían el gen KRAS sano.
El éxito se repitió al enfrentarse a enfermedades infecciosas. Los científicos programaron el sistema para detectar el ARN del virus del papiloma humano (VPH), principal causante del cáncer de cuello de útero. En colaboración con la firma Akribion Therapeutics, lograron reducir el crecimiento de las células infectadas en más de un 90%. Incluso en modelos animales, la inyección de esta tecnología en tumores infectados por el virus logró ralentizar significativamente su progresión.

El reto de la «entrega a domicilio»

Pese al entusiasmo que genera la posibilidad de «curar lo incurable», como ambiciona el doctor Liu, el camino hacia la práctica clínica todavía es largo. Por ahora, la gran mayoría de los ensayos se han realizado en cultivos celulares in vitro. El salto a un organismo humano vivo implica resolver dudas logísticas y de seguridad críticas. Thompson advierte de que todavía no saben cómo podría reaccionar un cuerpo ante la simple presencia de la proteína, incluso si esta no llega a activarse nunca.

Pese al entusiasmo que genera la posibilidad de «curar lo incurable», el camino hacia la clínica es largo

Otro de los grandes obstáculos será la «entrega». Conseguir que el sistema CRISPR llegue exactamente a las células que lo necesitan, sorteando las defensas del sistema inmunitario y atravesando las barreras de los diferentes órganos, es el rompecabezas que la biotecnología intenta resolver hoy en día. Si se supera, las aplicaciones podrían ir más allá del cáncer o el VIH. Los investigadores sugieren que esta «trituradora celular» podría usarse para eliminar neuronas que producen toxinas en enfermedades neurodegenerativas o incluso para limpiar el cuerpo de células senescentes vinculadas al envejecimiento.