Publicado: marzo 25, 2025, 5:00 am
Los tratamientos contra el cáncer están viviendo en los últimos años una auténtica revolución, gracias entre otros avances a nuevos enfoques que atienden a características muy específicas de cada tumor para lograr maximizar la eficacia de las terapias. En cierto sentido, estamos pasando de combatir el cáncer como enfermedad a tratar cada tumor en concreto, de acuerdo con sus rasgos particulares.
Es en esta línea en la que se encuadra el actual proyecto que está llevando a cabo el equipo de la investigadora Aura Carreira en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. Según explicó a 20minutos, lo que tratan de lograr es aumentar la vulnerabilidad frente a la radioterapia de ciertos tipos de tumores resistentes a quimioterapia anulando, precisamente, el mecanismo genético que los protege frente a este tratamiento.
¿Qué es la recombinación homóloga?
La Dra. Carreira desarrolla así en qué consiste esta idea: «nuestras células se replican millones de veces, y siempre pueden producirse pequeños errores en la ‘copia’ del material genético a pesar de que, por fortuna para nosotros, se trata de un proceso muy fiel. El ADN también puede estar dañado por factores externos, como los rayos del sol o determinados fármacos y tratamientos».
«La acumulación de estos errores podrían llevar a la aparición de enfermedades como el cáncer», continúa, «pero para evitarlo las células tienen mecanismos que ayudan a corregir esos errores de copia. Uno de esos mecanismos se llama recombinación homóloga y en él están implicadas las proteínas BRCA1 y BRCA2».
«Estas siglas significan breast cancer type 2 susceptibility protein 1 y 2 (en castellano, proteínas 1 y 2 de susceptibilidad al cáncer de mama de tipo 2), porque se ha observado que las personas que tienen mutaciones en alguna de las dos copias del gen que le ‘dice’ a las células cómo fabricar cada una de estas proteínas (en cada caso, heredamos una del padre y otra de la madre) tienen más predisposición a sufrir cáncer de mama y en menor medida otros como de ovario, de próstata y de páncreas. Y son precisamente estas proteínas las que nos interesan en nuestro trabajo», añade.
Induciendo ‘letalidad sintética’ en las células tumorales
Como señalaba la investigadora, en condiciones normales las proteínas BRCA1 y 2 ayudan a las células a reparar cortes en el ADN que podrían ser perjudiciales para la salud; las personas que heredan una mutación patogénica en una de las dos copias tienen más posibilidades de que la copia sana sufra una mutación y esto haría que no funcione adecuadamente este proceso reparador, con lo que a su vez es más probable que algunos de los fallos que aparecen en el ADN puedan perpetuarse desencadenando una replicación descontrolada de las células que da lugar al cáncer.
«Uno de los grandes esfuerzos de la comunidad científica es entender estos mecanismos de resistencia y buscar otra forma de atacar las células tumorales»
«Lo que tienen estos tumores», prosigue Carreira, «es que al tener inhabilitada esta vía de reparación, sus células dependen más de otros mecanismos de reparación, que en general son menos fieles, para sobrevivir. Si ahora les eliminamos esta posibilidad mediante fármacos que bloquean esa vía (llamados inhibidores de PARP), se vuelven más vulnerables ante los tratamientos que atacan al ADN como la radioterapia. Este concepto se llama synthetic lethality o letalidad sintética, y funciona muy bien en cánceres de mama asociados a BRCA1 o BRCA2 (aquellos en los que existen estas mutaciones que explicábamos en los genes que codifican para las proteínas BRCA1 o BRCA2)».
«El problema es que con el tiempo los pacientes tratados con los inhibidores de PARP acaban desarrollando resistencia a estos fármacos. Por tanto, uno de los grandes esfuerzos de la comunidad científica en este campo es entender estos mecanismos de resistencia y buscar otra forma de atacar las células tumorales una vez que la han adquirido».
Entendiendo la resistencia a los fármacos
En primer lugar, era preciso determinar qué es lo que sucede en aquellas células tumorales que ya son resistentes a los fármacos a nivel molecular, el de la compleja danza de proteínas alrededor del ADN.
Para entender esta resistencia, debemos tener en cuenta que las proteínas son la maquinaria que realiza las distintas funciones en las células que componen nuestro organismo. Y para ello, tienen que interactuar con otras proteínas; esas interacciones se asemejan al contacto entre una llave y una cerradura. Pues bien, según especifica la investigadora, la proteína BRCA2 tiene una estructura tridimensional compleja e interacciona con muchas llaves.
“Para comprender mejor cómo funcionaba”, narra la investigadora, «tomamos la parte menos conocida de la proteína e hicimos un interactoma: es decir, introdujimos esa parte de la proteína en células tratadas con MMC, un agente que se usa en quimioterapia y que daña al ADN y por espectrometría de masas analizamos todas las proteínas capaces de pegarse a ella cuando el ADN esta dañado. De esta forma, buscábamos encontrar las proteínas que interaccionan con esa parte de BRCA2 en el momento que hay un daño al ADN. Y comprobamos que hay una proteína, que vamos a llamar X, que destacaba entre las que interactuaban con BRCA2 particularmente en esas condiciones»
«Podemos hacer el tratamiento más eficaz»
«Intentamos comprender y mapear esa interacción, indagar para qué servía. Hay que comprender que X participa en la reparación de ADN por otra vía, sin embargo, el hecho de que interaccionen, indica que también pueden actuar juntas. Para entender cuál era la función de esta interacción, aislamos las dos proteínas y las incubamos con un ADN que ha sufrido un corte en el laboratorio y vimos que en presencia de la proteína BRCA2, la proteína X era más activa», apostilla.
«Si hacemos los tratamientos más sensibles a la radioterapia, es posible administrar dosis menores y hacer el tratamiento más seguro»
«Así pues», sigue, «se nos ocurrió que, si dábamos con una molécula que inhibiera esta interacción, podríamos impedir o al menos retrasar la reparación del daño al ADN en tumores tratados con radioterapia por ejemplo y de esa manera, sensibilizaríamos los tumores que son resistentes a los inhibidores de PARP o que simplemente se sirven de la recombinación homóloga para sobrevivir a los tratamientos».
«Es decir», resume, «nuestra hipótesis es que si tenemos un tumor que o bien es refractario a los fármacos inhibidores de la PARP o bien que tenga habilitada la vía de la recombinación homóloga, se podrían tratar con una combinación de una dosis de radioterapia, quizás más baja, y el medicamento inhibidor de esa interacción que hemos descrito. De esta forma podríamos radiosensibilizar tumores y hacer el tratamiento más eficaz a la vez que menos dañino para el paciente».
Una búsqueda entre 10.000 moléculas
La experta advierte de que, en línea con una medicina oncológica que es cada vez más específica, esta estrategia sería adecuada sólo para cierto tipo de tumores que son aquellos en cuyas células está activa la vía de reparación del ADN llamada recombinación homóloga.
Proyectos de investigación tan complejos y avanzados como estos requieren tener acceso a una gran cantidad de recursos, algo que Carreira reconoce que no hubiera sido posible sin el apoyo de la Asociación Española contra el Cáncer y la colaboración de Ausonia. «Sin ellos esto no podría hacerse», afirma.
También destaca la colaboración de la Dra. Violeta Serra del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, que colaborará con la iniciativa con sus modelos de ratón con tumores con mutaciones en BRCA2 que son resistentes a inhibidores de PARP, y que serían candidatos a beneficiarse de esta combinación.
Y es que, en la actualidad, el equipo de Carreira sigue buscando esa molécula. «Hemos hecho un cribado de una librería de 10,000 compuestos en colaboración con una plataforma de cribado en Grenoble (Francia). De los candidatos que han funcionado con las proteínas aisladas ahora tenemos que ver cuáles podrían inhibir la interacción de BRCA2 y X en líneas celulares tumorales. Una vez que tengamos esto, haremos los ensayos de combinación con radioterapia en las mismas líneas celulares y por últimos en los modelos preclínicos de nuestros colaboradores».
Aún queda camino por delante, pero en un futuro no tan lejano su trabajo podría contribuir a mejorar la supervivencia de los cientos de mujeres que padecen este tipo de cáncer de mama en nuestro país.
Referencias
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